Oleh dr. Hendrikus MB Bolly, M.Si., SpBS., AIFO-K*
MUTASI merupakan suatu proses alami maupun adaptasi terhadap suatu lingkungan di luar struktur genetika. Mutasi merupakan suatu perubahan yang terjadi pada tingkatan susunan DNA yang dapat mempengaruhi susunan terjemahan asam amino sesudahnya, sehingga dapat mempengaruhi fungsional suatu protein. Nah, seperti kita ketahui, protein merupakan komponen fungsional yang berperan dalam banyak proses biologi, biokimiawi hingga metabolisme yang lebih kompleks. Suatu mutasi bisa memberikan keuntungan dan kebuntungan (kerugian). Sejauh ini banyak penyakit yang terjadi pada manusia memang didasari oleh suatu proses mutasi. Mikroorganisme pun dapat mengalami mutasi. Mutasi mikroorganisme menyebabkan dia mampu bertahan hidup atau justru malah mudah mengalami kematian.
Bulan April lalu, dua lembaga penelitian besar di Indonesia, Lembaga Biologi Molekuler Eijkman dan Lembaga Penyakit Tropis Universitas Airlangga melaporkan setidaknya 9 urutan materi genetik virus yang diprediksi telah mengalami mutasi. Sebelum lebih jauh melihat fenomena mutasi virus SARS CoV-2, marilah kita mulai dengan memahami secara sederhana bagaimana virus tersebut dapat masuk dalam sel inang (sel normal manusia).
Virus SARS Cov-2 memiliki susunan protein penyusun yang beragam. Dari luar ke dalam, struktur virus tersusun atas suatu glikoprotein spike (S), protein membrane (M), protein enzim hemaglutinin esterase (HE), protein envelope membrane (E), nukeloprotein (N) dan materi genetik RNA.
Semua protein tersebut memiliki perannya masing-masing, terutama dalam mempertahankan kehidupannya dengan menumpang dan memperbanyak diri dalam sel hidup/sel inang. Salah satu protein yang sangat berperan dalam tahap penempelan dan masuknya virus ke dalam sel inang adalah protein spike (S). Protein S virus memiliki sisi pengenalan terhadap reseptor ACE-2 (angiotensin-converting enzyme 2) yang ada pada permukaan sel manusia. Sel-apapun di dalam organ tubuh manusia yang memiliki reseptor ACE-2. Prinsip kerja pengenalan ini layaknya antena dan sinyal.
Sel tubuh manusia memiliki antena reseptor ACE-2; yang akan menangkap sinyal dari protein S virus. Sekali sinyal ditangkap, terjadi penempelan virus pada sel normal. Pada tahap ini, selanjutnya kerja virus dan sel inang layaknya penerima tamu dan among tamu dalam sebuah pesta. Virus layaknya tamu, yang mengisi buku tamu di sebuah pesta yang dijaga oleh protein reseptor ACE-2. Penerima tamu (reseptor permukaan sel manusia) adalah protein ACE-2. Tamu dan penerima tamu saling mengenal. Terjadi interaksi antara keduanya, yaitu protein spike (S) milik virus dan reseptor ACE-2 milik sel manusia (Gambar A).
Setelah dikenali, datanglah protein lain yang dikenal sebagai suatu protein enzim yang terdapat dalam membrane sel inang, adalah TMPRSS2. TMPRSS2 memiliki dua peran dan fungsi. Pertama mengenali protein S (virus) dan kedua melemahkan peranan protein reseptor ACE-2. Peranan TMPRSS2 ini seperti among tamu; yang mengenali tamu, mengakiri peranan penerima tamu di meja depan, lalu mempersilahkan tamu masuk kedalam ruang pesta (Gambar B). Percis seperti itulah peran dari protein membrane TMPRSS2 (Gambar C) mengkondisikan si virus kemudian memasuki sel inang.
Apa yang terjadi selanjutnya adalah virus dalam sel inang manusia akan memperbanyak diri melalui suatu proses yang dinamakan replikasi. Selama proses memperbanyak diri dalam sel inang inilah yang kita kenal sebagai masa inkubasi virus. Setelahnya akan mulai menyebabkan kerusakan sel, jaringan dan organ. Munculah berbagai macam gejala sesuai dengan lokasi organ yang mengalami kerusakan.
Penelitian terbaru di jurnal New England of Medicine, salah satu jurnal ilmiah kedokteran bereputasi di dunia menunjukan bahwa organ utama yang disukai oleh si virus adalah paru-paru, jantung, faring, dan ginjal. Dalam jumlah yang lebih sedikit ditemukan di otak, liver dan darah.
Kembali ke permasalahan mutasi virus. Mutasi virus akan menyebabkan perubahan sifat dan aktivitas virus. Sejauh ini, hasil penelitian menunjukkan bahwa mutasi terjadi terutama pada protein S dan urutan materi genetik virusnya. Jika mutasi terjadi pada protein S maka akan berdampak pada kecepatan pengikatan virus pada sel inang. Tentunya dapat kita pahami bahwa, efek mutasi pada protein S tersebut akan berdampak pada kecepatan penularan; dan jika terjadi pada susunan materi genetik (dalam hal ini, pada area RNA yang dikenal sebagai open reading frame ) tentu akan berdampak pada kecepatan munculnya gejala klinis, berat-ringan nya gejala klinis, hingga sifat fatalistik yang diakibatkannya.
Mutasi Virus Akan Menguntungkan Jika?
Ya, mutasi virus bisa saja memberikan kebaikan bagi kondisi saat ini jika saja: mutasi tersebut justru memiliki kemampuan yang semakin melemahkan virus. Melemah dalam proses pengikatannya pada sel inang. Melemah dalam jumlah kopi replikasi yang dibentuk sehingga gejala klinis menjadi lebih ringan dan tidak menyebabkan efek mematikan pada manusia.
Kita tentu berharap, jika betul mutasi ini terjadi, maka semua orang tanpa gejala yang saat ini banyak kuantitasnya harusnya membawa virus yang memiliki perubahan mutasi tersebut. Maunya kita demikian: virusnya ada, namun tidak menyebabkan kerusakan dalam tubuh si pembawa. Kita tentu berharap bahwa mutasi virus SARS CoV-2 ini terjadi layaknya mutasi virus influenza lainnya, yang terus ada berdampingan dengan kita sampai saat ini. Datang dan pergi sesuai dengan daya tahan imunitas manusia yang terinfeksi.
Mutasi itu menjadi baik ketika terjadi pada protein-protein yang tidak mengganggu proses pengembangan antibodi buatan melalui produk vaksinasi. Tentu kita juga berharap, mutasi ini tidak merubah-rubah susunan protein yang menjadi target pengembangan vaksin. Karena jika terjadi, maka proses pengembangan vaksin Covid-19 ini akan makin bertambah panjang waktunya.
Para ahli memerlukan kestabilan protein target yang dapat dikembangkan sebagai sisi pengenalan dan aktivasi sel antibody manusia. Area protein tersebut tidak boleh rusak oleh karena proses mutasi. Jika terjadi, kita akan sangat dirugikan karena vaksinasi tidak akan lagi berguna karena virus yang terus berubah-ubah. Sebaliknya kita berharap jika kalaupun terjadi mutasi virus, mutasi hanya terjadi pada sisi protein yang tidak esensial dalam proses fungsional si virus.
Kita juga berharap bahwa protein reseptor ACE-2 juga tidak boleh terjadi mutasi yang menyebabkan virus makin mudah berikatan dan masuk ke dalam sel manusia. Mutasi juga tidak boleh terjadi pada protein “among tamu” TMPRSS2 yang karena mutasi akan memperbanyak jumlah virus yang masuk baik dalam hal jumlah virus maupun kecepatan masuknya virus kedalam sel inang.
Mempelajari mutasi virus sebenarnya akan membantu kita menelusuri pola penyebaran virus itu sendiri. Berita Kompas online pada 2 April 2020 lalu menuliskan bahwa terdapat tiga strain virus tipe A, B dan C. Pembagian tipe ini berdasarkan kemampuan mutasi virus dan lokasi penyebarannya di belahan dunia. Seperti misalnya tipe A banyak di temukan di Amerika, tipe B di Asia Timur dan Tipe C di sebagian besar negara Eropa. Kita berharap mutasi virus akan berpengaruh pada penularan yang tidak lagi agresif antar manusia.
Mutasi Virus Akan “Membuntung”-kan Jika?
Efek mutasi virus yang paling tidak kita harapkan adalah jika mutasi tersebut membuat sifat virus semakin ganas. Kita tidak menginginkan virus menjadi agresif dan meningkatkan virus load yang beratus kali lipat sehingga membunuh makin banyak sel inang setelah memperbanyak diri. Jika melihat angka-angka kematian yang berbeda di berbagai belahan dunia saat ini, dari kacamata ilmuwan dapat dipahami bahwa jangan-jangan mutasi yang telah terjadi memberikan efek mematikan yang berbeda-beda. Namun demikian kita masih memerlukan penelitian mendalam terkait fenomena ini.
Mutasi virus akan membuntungkan jika terjadi pada daerah yang “konserf” terkait protein yang berperan dalam pengembangan vaksinasi. Jika terjadi demikian, proses pengembangan vaksin menjadi terkendala dan tidak efektif. Kita juga tidak mau jika mutasi justru terjadi juga pada berbagai protein sel inang yang berperan dalam masuknya virus, proses metabolism virus dan perkembangan virus.
Mutasi juga tidak boleh terjadi dan akan membuntungkan jika terjadi pada beberapa protein yang saat ini telah diketahui mampu diserang oleh obat-obat seperi hidroksiklorokuin maupun Remdesevir. Remdesevir saat ini kita ketahui sebagai antivirus yang cukup efektif membantu pederita Covid-19 dengan gejala berat yang dirawat di ICU.
Remdesevir merupakan antivirus yang berperan dalam menyerang langsung RNA virus. Obat ini adalah suatu pro-drug, artinya baru bisa bekerja setelah aktif berikatan dengan RNA virus. Tentu akan membuntungkan jika mutasi RNA virus terjadi dan menurunkan efektifitas kerja Remdesevir.
Sama halnya dengan Remdesevir, mutasi juga akan “membuntungkan” jika mutasi virus terjadi dan menurunkan kemampuan kerja hidroxyklorokuin. Obat golongan hidroksiklorokuin ini memblokade proses infeksi virus setelah masuk kedalam sel. Ada dua mekanisme yang dihambat oleh hidroksiklorokuin. Pertama, meningkatkan pH endosome sehingga mengganggu proses fusi sel virus dan sel inang. Kedua, menghambat replikasi virus dengan cara mengganggu proses glikolisasi yang terjadi pada reseptor ACE-2 dengan harapan menjadikan reseptor ACE-2 “buta” dan tidak mengenali sinyal kehadiran protein S milik si virus.
Bayangkan jika mutasi virus terjadi dan mengubah semua pola kerja virus sehingga gagal diserang atau menjadi ampuh terhadap serangan Remdesevir maupun hidroksiklorokuin. Hal itu akan sangat “membuntungkan” kita. Agar ini tidak terjadi, maka penggunaan kedua obat tersebut harus sangat ekstra hati-hati. Penggunaan yang salah: baik jumlah dosis, sasaran pemberian pada fase penyakit, maupun konteks pemberiannya akan membuat virus bereaksi secara berbeda. Perubahan reaksi yang berbeda ini akan mengawali adaptasi virus melalui perubahan “mutasi” yang dilaluinya. Akhirnya bisa saja kita tidak lagi memiliki obat-obat yang lagi efektif membantu dalam peperangan kita terhadap virus ini.
Inilah yang menjadi alasan mengapa para dokter begitu “cerewet” membatasi penggunaan kloroquin misalnya pada orang-orang yang mungkin belum membutuhkan. Langkah ini sederhana namun penting untuk mengantisipasi proses hulu molekuler terkait mutasi virus itu sendiri.
Pada akhirnya kita perlu bijaksana dalam menghadapi permasalahan mutasi ini. Berbagai ahli sedang bekerja keras memerangi virus pada level penelitian; maka anjuran dalam usaha mengurangi penyebaran virus ini selama menunggu adanya langkah terapi maupun pencegahan yang akan sangat membantu kita berperang harus benar-benar kita patuhi. Semoga virus ini pada suatu titik dapat “bersahabat” dengan manusia dalam konteks kemampuan molekulernya. Semoga!
*Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Cenderawasih Jayapura
